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Frmaco Consultado 62109 veces Tricclicos o Clsicos (ADT) en ingls (TCA) Estructura y Farmacodinamia Los antidepresivos tricclicos clsicos estan constituidos por un con siete elementos y un terminal nitrgeno anillo central Que contiene tres elementos (Aminas terciarias). El mecanismo de accin de los ADT todava es incierto. Clsicamente, se stylos Que los ADT ejercan su accin al inhibir la recaptacin de monoaminas hacia el borne presinptico, con lo cual aumentaban su concentracin en la sinapsis (basado en la Teora monoaminrgica de las depresiones). Mientras Que las acciones bioqumicas de los antidepresivos ocurren casi inmediatamente tras su administracin, su efecto teraputico no se Aprecia hasta que no transcurrido han 2-4 semanas de tratamiento. Este tiempo de latencia podra explicarse por la reciente Teora receptolgica (ms aceptada en la actualidad), Que indica that the administracin continuada de antidepresivos produire una hiposensibilizacin de Receptores beta postsinpticos y alfa-2 presinpticos, una hipersensibilidad de los alfa-1 presinpticos y una posible subsensibilidad de los receptores serotoninrgicos. Tampoco se debe olvidar Que los antidepresivos cclicos tienen un buen grado de toxicidad. Teora y accin de Aunque los IMAO antidepresivos los, antidepresivos tricclicos y los ISRS aumentan los niveles de serotonina, otros impiden a la serotonina la UNIN a los Receptores 5-HT 2A, lo que sugiere que es demasiado simplista decir that the serotonina es una hormona de la felicidad. De hecho, y el nivel de serotonina es maire de cuando los antidepresivos antiguos se acumulan en el torrente, es comn que el paciente se siente peor durante las primeras semanas de tratamiento. Una explicacin de esto es que los Receptores 5-HT2A han evolucionado COME una sceller de saturacin (personas Que utilizan antagonistas de 5-HT 2A un menudo tienen aumento de peso), induire un los Animales para detener la bsqueda de alimentos, compaero un, etc, y para bailar a buscar a los depredadores. En una situacin de amenaza es beneficioso para el animaux ne Sentir hambre, incluso si tiene que comer. La estimulacin de los Receptores 5-HT2A lo va a lograr. Pero si la amenaza es de larga Duracin el animaux necesita empezar un coin y aparearse de nuevo - el hecho de que sobrevive muestra that the amenaza pas ère tan peligroso COME el siente animale. Comme que el Nmero de Receptores 5-HT2A disminuye un travs de un proceso conocido COME regulacin a la baja (downregulation) y vuelve animal el a su comportamiento normal. Esto sugiere que hay dos maneras de aliviar la ansiedad en los seres humanos con frmacos serotoninrgicos: al bloquear la estimulacin de los Receptores 5-HT 2A o por sobreestimulacin Hasta Que disminuyan un travs de la tolerancia. La estimulacin o el bloqueo de diversos receptores en una neurona afecta un gentica expresin su. Los resultados Recientes esa de neurognesis han, y por lo tanto, los cambios en la morfognesis del cérébro, médiane los efectos de los frmacos antidepresivos. 61 Otra hiptesis es que los antidepresivos pueden tener algunos efectos a largo plazo debido a la promocin de la neurognesis en el hipocampo, l'ONU efecto Que se Encuentra en los ratones. 62 63 La investigacin de otros Animales sugiere Que los antidepresivos pueden afectar la expresin de gènes en las clulas cerebrales, influyendo en los gènes reloj. 64 Otras investigaciones sugieren Que la aparicin tarda de efectos clnicos de los antidepresivos indica La participacin de cambios de adaptacin por los efectos antidepresivos. Estudios realizados en roedores han Mostrado regulacin al alza (surexpression) del 3, 5-monofosfato de adenosina cclico (AMPc), inducido por diferentes tipos de tratamiento crnico, pero no del tratamiento antidepresivo agudo como los inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina , los inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricclicos, litio y terapia electroconvulsiva. AMPc es sintetizado a partir de adenosina 5-trifosfato (ATP) por la adenilato ciclasa y se metaboliza por las fosfodiesterasas de nucletidos cclicos (PDE). 65 Los datos tambin sugieren Que los fils Capaces de modulaire la plasticidad neuronal en la administracin a largo plazo 66. Una Teora sobre la causa de la depresin es que se caracteriza por un eje hiperactivo hipotalmico-pituitario-surrénalien (eje HPA) Que se asemeja un neuro-endocrina la (cortisol) COME respuesta al estrs. Estas alteraciones del eje HPA participan en el desarrollo de sntomas depresivos, y los antidepresivos sirven para régulière la funcin del eje HPA. 67 Anti-inflamatorios e inmunomodulacin Estudios Recientes muestran Que procesos de citoquinas pro-inflamatorios, tienen lugar durante la depresin clnica, la mana y el trastorno bipolaire, y es posible Que los sntomas de estas afecciones por fils el efecto farmacolgico de los antidepresivos sobre el sistema inmunitario. 72 73 74 75 76 Los estudios tambin muestran Que la secrecin Crnica de las hormonas del estrs COME consecuencia de la enfermedad, incluyendo infecciones somticas o sndromes autoinmunes, pueden reducir el efecto de los neurotransmisores y otros receptores en el cérébro un travs de reacciones pro - inflamatorias mediadas por citoquinas, lo cual lleva a la desregulacin de neurohormonas. 75 ISRS, IRSN y antidepresivos tricclicos ACTAN sobre la serotonina, la noradrenalina y receptores de la dopamina se han demostrado ser inmunomoduladores y antiinflamatorios contra los procesos de las citoquinas pro-inflamatorias, especficamente en la regulacin de la interfern-gamma (IFN-gamma) et La interleucina-10 (IL-10), COME el TNF-alfa y la interleucina-6 (IL-6). Los antidepresivos tambin han demostrado suprimir la regulacin al alza TH1. 77 78 79 80 81 Los antidepresivos, especficamente los ATC y los IRSN (o una combinacin de ISRS-NRI), tambin han Mostrado propiedades analgsicas. 82 83 para antidepresivos Estos estudios justifican una investigacin de los el uso en enfermedades psiquitricas y no psiquitricas, y que un enfoque psico-neuroinmunolgico puede ser necesario para la farmacoterapia ptima. 84 los antidepresivos futuros pueden centrarse especficamente en el sistema inmunolgico ya mer por bloqueo de las acciones de citoquinas pro-inflamatorias o el aumento de la produccin de citoquinas antiinflamatorias. 85 Bloquean la recaptacin de Aminas neurotransmisoras en forma pas selectiva (incrementan las catecolaminas COME serotonina y noradrenalina) pero despus de un tratamiento prolongado, las concentraciones de las Aminas retornan paulatinamente a la normalidad y se producen una disminucin en la sensibilidad y el Nmero de receptores a1, a2, par la 5-HT2 (Potter, 1984). Bloquean los Receptores muscarnicos (M1), histaminrgicos (H1 ms Que H2), a1-adrenrgicos y dopaminrgicos (D2) Responsables de los efectos adversos. constipacin, Visin borrosa y boca seca (M1) ganancia de peso y somnolencia (H1) mareo, hipotensin y somnolencia (a1) y Leves efectos extrapiramidales (D2) (Richelson, 1982) (ver seccin de efectos adversos ms adelante). Inhiben los canales de sodio y la propagacin del impulso nervioso une dose elevadas (concentraciones 10 veces ms elevadas Que las teraputicas). A este efecto se le atribuyen las arritmias cardacas potencialmente fatales, al Igual que sus efectos analgsicos en neuropatas perifricas (Halper Stahl, 1998). La magnitud de los trastornos de conduccin depende de la concentracin del ADT a nivel plasmtico y en el msculo cardaco (Petit et al., 1977). Los pacientes con enfermedad cardaca, particularmente alteraciones de la conduccin, pueden beneficiarse de un esquema de dosificacin con varias tomas al da para disminuir la magnitud de la Cmx. y las Consecuencias un cardaco nivel (Preskorn, 1993). EFECTOS adversos Y toxicidad La mayora de efectos secundarios de los tricclicos se deben a su accin farmacolgica anticolinrgica, antihistamnica y antiadrenrgica. Los antidepresivos de segunda generacin tienen menos efectos anticolinrgicos y cardiotxicos, por lo que fils mejor tolerados, aunque tampoco estn exonérés de efectos adversos, comme la maprotilina puede provocar convulsiones, se han descrito discrasias sanguneas con la mianserina, eyaculacin dolorosa y efectos extrapiramidales con la amoxapina y priapismo e irritabilidad cardaca con la trazodona. HETEROCCLICOS Algunos agentes heterocciclos, COME la maprotilina, o bicclicos, COME la mianserina, aparecieron aos despus de los primeros tricclicos, y presentan non efecto anticolinrgico ms DBIL, aunque su mecanismo de accin y CARACTERSTICAS Generales fils Similares a las de los tricclicos clsicos clasificacion Y ESTRUCTURA QUIMICA Las primeras clasificaciones de los antidepresivos tricclicos (ADT) se basaban en su efecto clnico, actualmente se pueden clasificar los antidepresivos heterocclicos en: Tpicos y atpicos, segn si sus CARACTERSTICAS qumicas fils similares o pas un las de los antidepresivos clsicos, y de 1. y 2. generacin, incluyndose Entre Estos ltimos Aquellos introducidos en los ltimos aos, sin estructura tricclica (Aminas secundarias), con selectividad de accin sobre sistemas monoaminrgicos y con menores efectos secundarios anticolinrgicos y cardiotxicos. Efectos secundarios de los heterocclicos Anticolinrgicos: Boca seca, estreimiento, Visin borrosa, exacerbacin de glaucome de Ngulo estrecho, retencin urinaria, alteraciones cognitivas, taquicardia, empeoramiento de discinesias tardas. Antihistamnicos: Sedacin, cazas, alteracin cognitiva, estados confusionales. Antiadrenrgicos: Hipotensin posturaux, vrtigo, alteraciones sexuales (impotencia, retraso en la eyaculacin, priapismo asociado al uso de trazodona). Antiserotoninrgicos: Aumento de peso, maire apetencia por los dulces. Otros: Arritmias cardacas por efecto quinidin-like. Temblor, sudoracin, mioclonias, convulsiones, sndrome de secrecin inadecuada de ADH. La intoxicacin aguda por Sobredosis de tricclicos y tetracclicos es muy tombe. El cuadro clnico comienza con efectos anticolinrgicos pasando un arritmias cardacas, hipotensin, alteraciones neurolgicas (agitacin, délire, rigidez musculaire, sntomas extrapiramidales, convulsiones y coma) y depresin respiratoria. El tratamiento Consiste en lavado gstrico, carbn activado y medidas de sostn. No se recomienda el uso sistemtico de fisostigmina para los revertir sntomas anticolinrgicos. Antidepresivos Psicolpticos: Asociacin de antidepresivos con psicolpticos, antipsicticos o ansiolticos Precursor fisiolgico de la serotonina. El oxitriptan (L-5-hidroxitriptfano) se transforma en serotonina tras atravesar la barrera hematoenceflica, aumentando de esta forma los niveles cerebrales de serotonina. Una vez liberada una catecolamina, el principale mecanismo de desactivacin es la recaptacin. En la recaptacin partici activamente la membrana presinptica con un mecanismo similaire al de la bomba de Na, Que se denomina bomba de amina. Es en este fenmeno donde los frmacos tricclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptacin, por lo que su efecto Consiste claramente en una de las potenciacin catecolaminas de ah soi deriva el valor teraputico de los antidepresivos tricclicos. La accin enzimtica, minoritaria aunque con respecto a la recaptacin, tambin constituye una parte en la inactivacin importantes Si de las catecolaminas. Los sistemas enzimticos Implicados fils dos, la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metil-transferasa (COMT). Estos sistemas ACTAN de Modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan non grupo metilo respectivamente. Comme, la inhibicin especfica de los sistemas enzimticos, principalmente de la MAO, da lugar un non grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAO), COME la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lgicamente, su accin teraputica es antidepresiva al Aumentar La potencia de accin de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad heptica y la hipertensin, han relegado su uso aunque actualmente se Investiga una nueva generacin de IMAO de corta Duracin y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimtico COME la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clnico de estos antidepresivos. noradregrgica Sinapsis. La norepinefrina (noradrenalina) activa la neurona postsinptica y despus, la COMT (catecoloximetiltransferasa) Transforma la norepinefrina en normetanefrina. Adems es recaptada por la neurona presinptica. Cuando se libera la norepinefrina: Acta sobre el postsinptico récepteur. presinptico Acta sobre el récepteur (ponen en Marcha mecanismo non feed-back negativo y FRENA la liberacin de nueva norepinefrina). La COMT degradara la norepinefrina. La MAO (monoaminooxidasa) rompe La norepinefrina Que se libera en las vesculas presinpticas. Cuando se libera hay ms norepinefrina. Los inhibidores de MAO fils los IMAO. La monoamiooxidasa (MAO) Es una enzima Distribuida por todo el cuerpo, en el interior de las clulas, cuya funcin es inactivar Aminas. Hay dos formas de MAO Principales, la MAO-A Que Destruye la noradrenalina y la serotonina y la MAO-B con poca afinidad por esas dos sustancias. Las dos isoenzimas metabolizan a la dopamina. Los IMAO inhiben la accin catalizadora de la MAO. Conviene aclarar quela mayora de los IMAO se les llama irréversibles porque ejercen una accin inhibitoria duradera (de unas dos semanas) sobre la MAO. Estos le fils tan efectivos COME los cclicos para el tratamiento de la depresin maire. Su uso se ve complicado fundamentalmente por la interaccin con la tiramina, una sustancia presente en una larga lista de alimentos. Los IMAO se deben considerar de primera eleccin en la depresin con una marcada ansiedad Farmacodinamia La accin de estos frmacos se produit por inhibicin de la MAO un mitocondrial nivel, lo cual provoca non aumento de neurotransmisores en el espacio sinptico. Mientras los efectos bioqumicos ocurren a los pocos das de iniciado el tratamiento, el efecto teraputico se demora Entre 10 y 14 das, coincidiendo con la hiposensibilizacin de Receptores postsinpticos bêta y alfa-2 après y presinpticos. El mximo efecto antidepresivo requiere una inhibicin maire o igual al 80 de la MAO plaquetaria, Que se usa COME marcador de la actividad de la MAO cérébrale. (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A y B) (inhibidor de la Monoaminoxidasa B) La inhibicin de la destruccin de neurotransmisor, por lo général Causa de inhibir la actividad de la enzima denominada monoaminooxidasa, Que interviene con un papel primordial en la desintegracin de los neurotransmisores Principales. Se incluyen aqu las sustancias de como IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa) La utilizacin de los IMAO se ha mantenido muy restringida porque su efecto clnico es inconstante y difcil de controlar y adems porque su administracin encierra ciertos riesgos, Que nicamente pueden soslayarse evitando su asociacin con algunos productos de consumo extenso (queso, habas, vinos, café) y con diversos frmacos antidepresivos. Si no se Respeta esta incompatibilidad puede aparecer el efecto queso, en forma de una crise aguda de hipertensin artérielle con riesgo de muerte, provocada por la acumulacin de tiramina. Entre la administracin de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse intervalo non por lo général de dos semanas para evitar Que se produzcan Interacciones peligrosas Entre Ambos. Los nuevos frmacos IMAO ACTAN slo sobre una fraccin de la enzima MAO, por lo que se Hallan libres del riesgo de provocar una crise hipertensora. Pero la eficacia ha descendido en ellos casi en la misma medida Que su seguridad resulta elevada. Le fils de Los neurotransmisores sobre los que ACTAN los la noradrenalina o norepinefrina (NA), la dopamina (DA, precursora de la noradrenalina), la serotonina o 5-hidroxitriptamina (5HT) y la acetilcolina (ACH). Recordemos that the hiperactividad colinrgica se asocia con la depresin endgena y que la administracin de agonistas (Estimulantes) colinrgicos implica la aparicin de sintomatologa depresiva. Sobre la acetilcolina ejercen una accin antagnica Importante varios antidepresivos clsicos, los denominados antidepresivos tricclicos, mediante el bloqueo de los Receptores de colinrgicos les muscarnicos. Esta accin repré a la vez non facteur teraputico, Que permite un estos productos lograr efectos especialmente eficaces frente a las depresiones ms rebeldes, y una desventaja, al ser una fuente de efectos secundarios indeseables (boca seca, Visin borrosa, estreimiento, retencin de orina ). (Reversibles Inhibidores de la Recaptacin de la MAO A) Los RIMA fils antidepresivos cuyo mecanismo de accin Consiste en inhibir la enzima MAO de tipo A. A clsicos diferencia de los IMAO, la inhibicin se ejerce slo sobre la MAO Tipo A y, adems, la inhibicin de la enzima es réversible, con lo que se reducen de forma Importante los riesgos de interaccin con otros frmacos o con alimentos ricos en tiramina. necesario mantener l'ONU de Tampoco intervalo péché tratamiento si se décider cambiar non RIMA por tricclico non o ISRS ONU, o viceversa. Efectos adversos de los IMAO Sobre el Sistema Nervioso. Excitabilidad. Agitacin. Vrtigo. Disartria. Psicosis txica (en ancianos o patologa orgnica cérébrale). musculaire Hipertona. Hyperréflexie. Temblores. Mioclonias. Neuropatas perifricas (mejoran con la administracion de vitamine B6). vegetativo Sobre el SN. Aumento de apetito. Aumento de peso. Disminucin de la libido. Impotencia. ortosttica Hipotensin. hipertensivas de crise (por transgresiones dietticas o farmacolgicas). Sobre el sistema digestivo. Hepatotoxicidad (ms evidente en acetiladores lentos). gstrica Irritacin. Otros. hipertrmicas de crise (por interaccin medicamentosa). hematolgicas Alteraciones. Reacciones cutneas. Oedèmes maleolares. Interaciones dietticas de los IMAO Bebidas alcohlicas (en especial cerveza y vino tinto). Habas. fermentados Quesos. Hgado. Conservas (especialmente escabèche, Ahumados y adobos). Arenques y caviar. Pat de hgado y foi-gras. fermentados Embutidos. Pltanos. Chocolat. Concentrados de carne. Yogourt Caf, t. Carne de caza. Frutos secos. GRFICO: INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DE LA serotonina Como su nombre indica, los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) ejercen su accin antidepresiva inhibiendo la recaptacin de serotonina hacia la presinptica neurona, con lo que aumenta la disponibilidad de este neurotransmisor en la sinptica hendidura. En la sntesis de la serotonina, Que se lleva un cabo En un proceso de paso doble, intervienen dos enzimas: la Triptofano-hidroxilasa, Que cataliza la Conversin del Triptofano fr 5-hidroxitriptofano y la DOPA-descarboxilasa, Que convierte el compuesto antérieure en serotonina. La biodegradacin de la serotonina, se lleva un cabo tanto un nivel intracelular como en la hendidura sinptica. dando Origène a su metabolito principale inactivo, el cido 5-hidroxi-indolactico, por la accin enzimtica de la MAO. Una va alternativa Que cobra gran importancia en la fisiopatologa de las psicosis, es la sntesis de quinurenas a partir de la serotonina y sus derivados la cual, en casos patolgicos, puede llevar un acumulacin de compuestos resultantes de procesos de hipermetilacin o hipodesmetilacin, de fondamental importancia en la sintomatologa psictica. Otro metabolito de importancia es el cido 5-OH-3-metilindol, producto de la metilacin del cido 5-hidroxi-indolactico, cuya aparicin en niveles significativos podra correlacionarse con sintomatologa de epilptica de base. La combinacin del grupo hidroxilo en la posicin 5 del ncleo indol y una amina primaria nitrogenada actuando COME aceptador de un protn del pH fisiolgico, hace de la 5-HT una sustancia hidroflica. Como tal, pas traspasa la barrera hematoenceflica fcilmente. Comme, su descubrimiento en el cérébro en 1953 por Twarog y page indic Que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cérébro. La observacin casi simultánea de que la droga psicodlica Dietilamida del cido Lisrgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (un Cuando la respuesta fuera contraccin del msculo liso gastro-intestinal) confirmer la notion de que la 5-HT ère non producto de nuestro cérébro y tiene efectos conductuales IMPORTANTES. No todas las clulas Que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas pas sintetizan 5-HT acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo Que se encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial en la sntesis de serotonina es el Transporte facilitado del aminocido L-triptfano de la sangre hasta el cérébro. Les neutros Otros de (fenilalanina, leucina, metionina) fils transportados dentro del cérébro por el mismo Mensajero. Cmo tilisez produire la transmisin nerviosa serotoninrgica Trece de los catorce receptores de serotonina, al Igual que los receptores de dopamina, estn ligados un protenas G). Y COME todos los receptores de este tipo comparten la misma estructura, le transmembrana de Contando con 7 dominios, una terminacin amnica extracelular y una terminacin carboxilo intracelular. récepteur nico El con estructura diferente es el 5HT3 Que is ligado un canal non Inico pas selectivo para sodio y potasio. Los Receptores y central perifrico de 5HT3 se localizan en el sistema, teniendo mayores concentraciones en el rea postrema, la corteza frontale y el hipocampo. Se cree Que su papel en el tratamiento con antipsicticos atpicos is dado por modulacin de la liberacin de dopamina, acetilcolina y GABA (del ingls, g - A mino b utyric un cid). La familia de Receptores 5HT 1 Consta de 5 Diferentes subtipos: 5HT 1A. 5HT 1B. 5HT 1D. 5HT 1E y 5HT 1F. Los Receptores 5HT 1A estn Implicados en la generacin de ansiedad, la buspirona, que es non parcial agonista, Propiedades tiene ansiolticas. Se encuentran principalmente en estructuras lmbicas COME el hipocampo, rea septale, tlamo, y en el raf dorsale donde ACTAN COME autorreceptores. Los Receptores 5HT 1D se encuentran ampliamente distribuidos un travs del encfalo, estn ligados a una protena G inhibitoria. Estos le fils el lugar de accin de mltiples frmacos COME sumatriptn, yohimbina y algunos antipsicticos atpicos COME clozapina y ziprasidone. Su importancia clnica no es clara un, se cree Que juegan rol non Importante en la gnesis de ansiedad y sntomas depresivos. La familia de Receptores 5HT 2 is conformada por 3 subtipos de receptores ligados un protena Gq, Que estimulan el metabolismo de fosfatidilinositol. Un fosfoinostido, inositol fosfato o simplemente inostido, es un fosfolpido Que contiene en su estructura uno o ms inositoles modificados por adicin de uno o ms grupos fosfato. Poseen especial relevancia en Biologa celular puesto Que ACTAN COME segundos mensajeros en la transduccin de sceller de las clulas. Los fosfoinostidos ms fils los del IMPORTANTES grupo fosfatidilinositol bifosfato. Cuando determinados ligandos se unen un receptores de la membrana, el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato es escindido por una fosfatidasa en inositol 1,4,5-trifosfato Que provoca la liberacin de Ca2, y 1,2-diacilglicerol Que activa la protena quinasa C. El fosfatidilinositol 3,5-bifosfato (PI (3,5) P2 es uno de los Componentes fosfolipdicos de la membrana celular asi COME de la membrana de organelos intracelulares, aunque se encuentra en muy bajos niveles. Es una molcula Que partici en la comunicacin celular promoviendo cambios dentro de la clula. La produccin de PI (3,5) P2 en las membranas celulares internas por la cinasa lipdica PIKyve hace Que se recluten protenas de importancia para la regulacin del trfico de seales intracelulares. Se ha sugerido para amendes de 2007 Que la PI (3,5) P2 desempee non papel Important en la supervivencia de neuronas, siendo Que la reduccin de SUS concentraciones causa neurodegeneracin del cerebro.1 Puede que Asociado Est en la formacin de vacuolas intracelulares. Los receptores 5HT 2A se han implicado en la produccin de sntomas positivos de la esquizofrenia ante la observacin de los sntomas psicticos generados por molculas agonistas COME el cido lisrgico, y la eficacia antipsictica de antagonistas de gran afinidad COME la clozapina, la Risperidona y la Olanzapina Se cree su bloqueo pas solamente ejerce non efecto antipsictico, les médias tambin de Qué naso la disminucin de efectos secundarios del bloqueo de dopamina. Estos receptores se ubican principalmente en la corteza, el hipotlamo, y hipocampo el. Los Receptores 5HT 2c parecen jugar non rol en le gnesis importantes Si De La Esquizofrenia, Pues La administracin de frmacos agonistas agrava La sintomatologa de los pacientes esquizofrnicos. Muchos antipsicticos atpicos bloquean estos receptores, pero no se ha demostrado relacin Entre is interaccin y las CARACTERSTICAS de atipicidad. Los Receptores 5HT 4. 5HT 6 y 5HT 7 estn ligados un protena G estimulante una (Gs). Varios frmacos antipsicticos se unen un receptores 5HT6 y 5HT7, pero no is claro su mecanismo de accin, se cree que el bloqueo de receptores 5HT6 produire mejora de los dficits de memoria y ansiedad, Mientras los 5HT7 estn asociados un problemas afectivos y de aprendizaje. Figura 2. Los circuitos noradrenrgicos NACEN en el locus coeruleus y terminan en diferentes estructuras cerebrales. Desde el punto de vista moléculaire, se reconocen varios receptores presinpticos y post-sinpticos, comme COME Mecanismos de recaptacin activa y metabolismo enzimtico. Los sistemas serotoninrgicos originados en el dorsale ncleo del raf presenta una organizacin similaire Las neuronas del locus coeruleus (ubicado en la regin dorsolatéral del puente) sintetizan noradrenalina y envan Proyecciones ascendentes hacia la corteza préfrontal, la amgdala cérébrale, el hipocampo, el tlamo y el hipotlamo, estructuras Que participan en la modulacin del afecto. Desde el punto de vista moléculaire, la respuesta es mediada por Receptores post-sinpticos 1, presentes en regiones circunscritas del cérébro. En la borne presinptica is localizado el récepteur a2, Que forma non sistema de retroalimentacin negativo y detiene la liberacin de noradrenalina cuando foin non exceso de la misma en la sinapsis. Por su parte, los Transportadores especficos de membrana (encargados de los fenmenos de recaptacin selectiva) y las Enzimas COMT (catecol ortometil transferasa) y MAO-A (monoamine oxidasa A), constituyen IMPORTANTES Mecanismos de contrôler Que previenen la estimulacin noradrenrgica excesiva. Serotonina, por su parte, es producida por clulas ubicadas en el dorsale ncleo del raf, las cuales envan fibras ascendentes Que hacen contacto con neuronas de la corteza préfrontal, el hipocampo, la amgdala cérébrale, el tlamo y hipotlamo el. Su actividad biolgica es mediada en gran parte por Receptores post-sinpticos 5-HT2A, mientras Que los 5-HT1A funcionan COME autorreceptores inhibidores localizados en la presinptica terminal. Como sucede con los circuitos de noradrenalina, existen procesos de recaptacin Mediados por Transportadores especficos y degradacin enzimtica por medio de MAO-A. Segn los modelos actuales, en los pacientes deprimidos ocurre una disminucin notable en la concentracin de noradrenalina y serotonina, con prdida de funcin de los Receptores post-sinpticos. En etapas Iniciales, aparecen fenmenos de compensacin, Que incluyen menor actividad de los autorreceptores inhibidores (lo cual favorece la liberacin de neurotransmisores) e hipersensibilidad de los Receptores post-sinpticos (que les permite répondeur un con bajos niveles de neurotransmisor). Sin embargo, con el tiempo contes Mecanismos soi agotan y aparecen las manifestaciones clnicas. Mecanismos CELULARES DE LOS ANTIDEPRESIVOS Frmacos con actividad serotoninrgica CLASIFICACIN POR INHIBICIN DE transportador (pas por estructura qumica) ISRS en ingls ISRS. Inhibidores selectivos de la Recaptacin de serotonina Se trata de la primera clase de frmacos psicotropos de diseo y cuya estrategia estaba orientada un sintetizar una serie de molculas Que presentaran alta afinidad por la bomba de recaptacin de la serotonina, y baja afinidad por los mltiples neuroreceptores Que se supona Que eran aux responsables de muchos de los efectos adversos de los ATC. los frmacos de este grupo fils estructuralmente muy diversos. lo que Determina una farmacocintica muy variada. Los ISRS presentan una reducida solubilidad en agua, por Ello precisan De La Unín un protenas plasmticas para distribuidos ser. La UNIN un protenas plasmticas es especialmente elevada para tres de ellos: la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, con valores superiores al 90 en todas ellas, mientras that the fijacin de la Fluvoxamina y, especialmente, del citalopram es notoriamente inférieure. A pesar de la elevada fijacin, los ISRS se distribuyen rpidamente en todos los tejidos por lo que las concentraciones de reducidas resultan, siendo su volumen de distribucin muy elevado. Los ISRS fils poco solubles en agua por lo que para ser Eliminados precisan de un proceso metablico heptico un traves del sistema microsomiaux. Se trata de frmacos Que bloquean la recaptacin de un neurotrasmisor, la serotonina. Actualmente, muchos espeTadalistatas los prefieren un cualquier otro antidepresivo de los grupos Dems. IRD en Ingls DRI. Inhibidores selectivos de la Recaptacin de Dopamina Irne o IRNA en ingls NRI. Inhibidores selectivos de la Recaptacin de Noradrenalina IRSN, en ingls SNRI. Inhibidores selectivos de la Recaptacin de serotonina y Noradrenalina IRND, en ingls NDRI. Inhibidores Especficos de la Recaptacin de Noradrenalina y Dopamina afinidad un receptores presinpticos de la serotonina y / o noradrenalina, algunos inhiben tambin receptores serotoninrgicos postsinpticos. En algunos de ellos COME la mirtazapine, tambin inhiben la recaptacin de Noredrenalina adems de la serotonina por inhibir récepteur el presinptico de ambos neurotransmisores y produire el bloqueo de 5-HT2 y 5-HT3 Del bloqueo o desensibilizacin del récepteur presinptico o récepteur serotoninrgicos los receptores inhibidor, llamado comme porque la liberacin inhibé de la sustancia neurotransmisora a partir de haber alcanzado una cierta concentracin en la sinapsis. Tambin se le denomina autorreceptor porque, Afincado en el cuerpo de la neurona presinptica y en sus dendritas, ejerce una accin autorreguladora sobre la liberacin del neurotransmisor, somatodendrtico récepteur y, por razn de su localizacin (cuerpo de las neuronas y sus prolongaciones dendrticas). La mianserina se distingué por facilitar el incremento de la tasa cérébrale de noradrenalina mediante el bloqueo del récepteur presinptico y Entre los ms modernos, la mirtazapine sobresale en este sentido por desarrollar una accin bloqueante sobre los autorreceptores o receptores presinpticos de la noradrenalina y la serotonina provocando el incremento de la liberacin de ambos neurotransmisores Actan sobre otros receptores o diferente mecanismo antidepresivo fils de los antidepresivos ms los que ACTAN un travs de la inhibicin de la recaptacin de un neurotransmisor, con lo que consiguen prolongar la actuacin de este sobre el postsinptico récepteur. Gracias.
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