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A indiquant la stabilité liquide à haute performance chromatographique Essai pour la détermination simultanée de pyridoxine, Ethionamide et moxifloxacine en combinaison à dose fixe Comprimés Département de Pharmacie, Faculté de Pharmacie, Université de Karachi, Karachi 75270, Pakistan a reçu 13 Décembre 2013 Révisé le 17 Février 2014 Accepted 12 Mars 2014 publié le 23 Avril 2014 Academic Editor: Irene panderi Droit d'auteur 2014 Munib-ur-Rehman et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous la licence Creative Commons Paternité. ce qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que le travail original est correctement cité. Résumé Stabilité indiquant méthode HPLC en phase inverse a été développé et validé pour la quantification simultanée de médicaments antituberculeux, éthionamide (ETH), et la moxifloxacine (MOX) avec de la vitamine couramment coprescribed, pyridoxine (PYR) sous forme posologique de comprimés. La méthode a été trouvé rapide, précise et exacte. La séparation a été réalisée en Hibar 150 à 4,6, Purospher STAR, RP-18E (5mg) en dose fixe formulation de comprimés de combinaison. 1. Introduction La moxifloxacine est un agent antibactérien fluoroquinolones ayant une activité puissante contre M. tuberculosis. y compris des souches MDR de 400mg a été conçu pour réduire la durée et les effets secondaires neurologiques associés à la thérapie antituberculeuse (Figure 1) 8. 9. Figure 1: Les structures chimiques de (1) pyridoxine, (2) éthionamide, (3) moxifloxacine, et (4) ciprofloxacine. Les documents 8 21 et officielles monographies de BP 16 et USP 17 spectrophotométrie et HPLC présents pour la détermination quantitative individuelle de PYR, ETH et MOX à partir des formes en vrac et de dosage. Par conséquent, dans cette étude, une méthode HPLC phase inverse rapide, précise et exacte a été développé et validé pour l'estimation simultanée de ces médicaments. Mais il n'y a pas de stabilité indiquant méthode HPLC disponible pour la détermination de ces médicaments. Un produit de drogue et est considéré comme stable lorsque ses physiques, chimiques, thérapeutiques et attributs toxicologiques restent inchangés selon les monographies officielles. Le produit de médicament lorsqu'il est soumis à des tests de stabilité exige une méthode d'analyse précise, spécifique et précis pour la quantification de composés en présence de ses produits de dégradation, tel que recommandé par la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) 18. Il suggère que les produits de dégradation formés sous un certain nombre de conditions de stress doivent être identifiés et séparés des composé (s) d'intérêt dans une série d'analyses. Il a déclaré que les tests devraient inclure l'effet de la température, l'oxydation, la photolyse et la sensibilité à l'hydrolyse dans des gammes de pH acides et alcalins. Par conséquent, une stabilité idéale indiquant méthode est celle qui quantifie le médicament et règle ses produits de dégradation 22 également. L'objectif de cette étude était de développer et valider une méthode rapide, simple, sélective et sensible HPLC qui peut être facilement mis en oeuvre en routine pour l'analyse simultanée de pyridoxine, éthionamide et moxifloxacine sous une forme posologique solide pharmaceutique (comprimé) sans interférence de leur dégradant potentiel (s), d'excipients et / ou des impuretés 23. L'applicabilité de cette méthode développée a été validée en fonction de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) Q2 (R1) 19. La ciprofloxacine est utilisée comme étalon interne (IS) dans la méthode pour rendre la méthode analytique plus robuste en termes de détection du pic CLHP (par temps de rétention cohérente (s) de détermination) et de faciliter la quantification des trois composés en éliminant l'impact des drogues la perte due à de multiples étapes de préparation des échantillons. 2. expérimentaux 2.1. Produits chimiques et réactifs moxifloxacine a été aimablement offert par Getz Pharma, Pakistan (Pvt.), Pyridoxine HCl par GSK, le Pakistan et l'éthionamide par ShazooZaka Pharmaceuticals, Lahore, au Pakistan, tandis que la ciprofloxacine (standard interne) a été fourni par PharmEvo Pvt. Ltd Pakistan. Tous les solvants utilisés comme le méthanol, le diméthylsulfoxyde, l'acide acétique glacial, l'acide chlorhydrique et du peroxyde d'hydrogène étaient de qualité HPLC analytique (Fischer Scientific, Hampton, New Hampshire, États-Unis Sigma Aldrich, Suisse). Merck citrate de sodium de qualité et de l'hydroxyde de sodium ont été utilisés (Merck, Darmstadt, Allemagne). HPLC grade de l'eau purifiée a été utilisée pour préparer les solutions aqueuses. 2.2. HPLC Instrumentation et conditions Un complètement assemblé système HPLC Shimadzu modèle LC-20A (Kyoto, Japon) a été utilisée et se composait de deux pompes isocratiques, un échantillonneur automatique, d'un dégazeur, et un détecteur d'absorbance accordable UV-visible. 11 logiciel validé et un programme de gradient donné (tableau 4). 2.3. Préparation de Stock et solutions standard Stock et solutions de travail de PYR, ETH et MOX ont été préparés comme indiqué sur la Figure 5. La ciprofloxacine a été utilisé comme étalon interne. Les solutions de travail ont été protégés de la lumière en utilisant des marchandises en verre actinique et stockés pendant quatre semaines à 4 ° C sans aucun signe de décomposition. 2.4. Préparation des comprimés pour les lots Assay Essai de combinaisons de doses fixes ont été préparées en utilisant différentes proportions de l'Avicel PH-102 (cellulose microcristalline) comme diluant, la croscarmellose sodique (Ac-Di-Sol) en tant que délitant et du stéarate de magnésium comme lubrifiant. Dosage des lots d'essai a été effectuée par la méthode développée et validée mentionnée ci-dessus. La procédure suivante a été adaptée. Vingt comprimés ont été pesés, broyés et mélangés dans un mortier et un pilon en poudre fine. Une partie de la poudre équivalente au poids d'un comprimé a été pesé avec précision dans deux séparé 100 g / mL. 2.5. Forcé études de dégradation des API Afin de développer une stabilité indiquant méthode HPLC pour la quantification de PYR, ETH et MOX, les ingrédients pharmaceutiques actifs ont été soulignés dans diverses conditions pour mener des études de dégradation forcée 18. PYR est librement soluble dans l'eau et du methanol, mais peu soluble dans l'alcool et insoluble dans l'éther 20 ETH est soluble dans le methanol peu soluble dans l'alcool et dans le propylène glycol légèrement soluble dans l'eau, le chloroforme et l'éther, tandis que le MOX est soluble dans 0,1 insoluble dans le tert éther de méthyle et de butyle n-heptane à 20. Le sulfoxyde de diméthyle: methanol: tampon citrate de sodium pH 5,0, ont été utilisés en tant que co-solvants dans un rapport de 1 g / mL de MOX. 2.5.1. Études de Oxydation Le peroxyde d'hydrogène est couramment utilisé agent oxydant pour produire la dégradation oxydative dans la gamme de concentration de 38 jours 24. Les produits de dégradation peuvent apparaître comme impuretés mineures au cours des études de stabilité à long terme (figure 2). Figure 2: comparaison chromatogrammes HPLC représentant l'effet de la dégradation par oxydation sur la stabilité développée méthode d'indication. (A) de solution étalon non traitée contenant (1) pyridoxine, (2) I. S. (Ciprofloxacin), (3) l'éthionamide, et (4) la moxifloxacine (30 H 2 O 2 pendant 72 heures). Solutions de PYR, ETH et MOX ont été préparées séparément dans 100h. 2.5.2. Des études de dégradation acide / alcali Initialement forcé études de dégradation ont été effectuées en utilisant 1h pour analyser la dégradation plus loin. Aucun des trois ingrédients pharmaceutiques actifs ont montré une dégradation supplémentaire par conséquent soumis à des conditions de contraintes extrêmes, en présence d'hydroxyde de sodium 5N interchangeable (figure 3). Figure 3: HPLC chromatogrammes comparaison représentant (1), la pyridoxine (2), l'éthionamide, et (3) moxifloxacine effet présentant de l'acide (HCl) la dégradation de la stabilité mis au point la méthode qui indique: (A) chromatogrammes HPLC de l'éthionamide (HCl 5N pendant 72 heures ). (D) Ethionamide (non traité). 2.5.3. Études Température de stress en général, le taux de réaction augmente avec l'élévation de la température par conséquent, les médicaments sont sensibles à la dégradation à la température plus élevée 24. Pour les études de dégradation thermique, des solutions de PYR, ETH et MOX ont été préparés dans un diluant et conservés dans un bain d'huile à 90h 25. Les solutions ont été refroidies à température ambiante et on dilue au volume avec la phase mobile (A) et immédiatement analysées pour observer le signe de dégradation. Les ingrédients pharmaceutiques actifs ont également été exposés à une chaleur sèche de C dans un four à convection pendant 72 heures et on a observé une dégradation 25. 2.5.4. Des études photostabilité Les solutions de PYR, ETH et MOX ont été préparés d'une manière similaire à celle mentionnée ci-dessus et exposée à la lumière en vue d'étudier les effets de l'irradiation sur la stabilité de ces composés. Pour les essais de photostabilité, les échantillons d'essai ont été placées dans une armoire à une lumière UV pendant 6 heures. Après avoir été retiré de l'armoire de lumière, toutes les solutions ont été préparées pour l'analyse comme décrit précédemment 24. 25. 3. Résultats et discussion 3.1. Méthode HPLC Développement et optimisation A Hibar 150 à 4,6, Purospher STAR, RP-18E, 5 (Merck, Allemagne) colonne maintenue à la température ambiante, a été utilisé pour le développement de méthodes et validation des PYR, ETH et MOX. Dans le cadre du développement de la méthode, 0,1 cette intervention encore amélioré la résolution entre les pics de l'ETH et de MOX avec une disposition d'ajouter ciprofloxacine comme standard interne 28. Dans les conditions expérimentales décrites, tous les pics étaient bien définis et exempts de résidus (Figure 4). Les effets de petits changements délibérés dans la composition de la phase mobile, le pH, la longueur d'onde, et le débit ont été évalués dans le cadre de tests pour la méthode de robustesse. Figure 4: HPLC comparaison de chromatogramme de blanc (A) et une solution standard (B) ayant des pics (1) pyridoxine, pic (2) ciprofloxacine (IS), le pic (3) éthionamide, et le pic (4) moxifloxacinshowing aucune interférence de l'ébauche avec un pic d'intérêt. Figure 5: Préparation du stock et la solution de travail d'API de concentration différente nécessaire pour la détermination du dosage de la combinaison à dose fixe. 3.2. Validation de la méthode La méthode d'analyse a été validée pour la linéarité, la limite de quantification (LQ), limite de détection (LOD), la précision, l'exactitude, la sélectivité, la récupération et la robustesse 21. 29. 30. 3.2.1. Linéarités linéarités évalue la capacité des procédures d'analyse (dans une plage donnée) afin d'obtenir une réponse qui est directement proportionnelle à la concentration (quantité) de l'analyte dans l'échantillon. Pour une méthode linéaire, les résultats des tests sont directement ou par transformation mathématique bien définie proportionnelle à la concentration d'analyte dans les échantillons à l'intérieur d'une plage donnée 31. Pour la détermination de la linéarité, sept concentrations différentes de la norme (ETH, PYR et MOX) ont été préparés comme indiqué dans le tableau 1. Tableau 1: Préparation de sept concentrations différentes de pyridoxine, éthionamide et normes moxifloxacine pour la détermination de la linéarité. Linéarité a été établi par moindres carrés analyse de régression linéaire 32. 33. Les courbes d'étalonnage construites ont été trouvées linéaire sur les plages de concentration de 2,5 les coefficients de corrélation () se sont révélés être supérieur ou égal à 0,999 pour tous les médicaments avec toute la gamme de concentration étudiée. En général, les équations de régression sont 3.2.2. LQ et LOD La limite de quantification (LQ) d'une procédure d'analyse individuelle est la plus faible quantité d'analyte qui peut être déterminée quantitativement avec précision et exactitude 34 approprié. Dans cette étude, les limites de quantification des médicaments d'essai ont été trouvées reproductibles et ont été quantifiés au-dessus du bruit de fond après 10 injections répétées. La résultante g / mL pour le MOX, respectivement. La limite de détection (LOD) d'une procédure individuelle est la plus faible quantité d'analyte dans un échantillon qui peut être détectée, mais pas nécessairement quantifiée comme une valeur exacte. La limite de détection est un paramètre de tests de fin de course, qui est, des tests qui permet de déterminer si la concentration en analyte est au-dessus ou au-dessous d'une limite de spécification 31. La limite de détection a été déterminée sur la base des rapports signal sur bruit. Les limites de détection étaient de 0,125 g / mL pour le MOX. 3.2.3. La précision et l'exactitude Le tableau 2 présente les données de précision, qui a été déterminée par interpolation des rapports de cinq standards de précision de concentration différente répliquée () de la zone de pointe, à partir d'une courbe d'étalonnage qui avait été préparé comme décrit ci-dessus. Tableau 2: Les données représentant exactitude et de précision des études pendant trois jours consécutifs. Les données de variabilité ou de précision intra - et interday sont résumés dans le tableau 2 et ont été évalués en utilisant des solutions standards préparés pour produire des solutions de trois concentrations différentes de chaque médicament. Répétabilité ou intraday précision a été étudiée en injectant trois répétitions de chacun des échantillons de cinq concentrations différentes. interday précision a été évaluée en injectant les mêmes cinq échantillons pendant trois jours consécutifs. 3.2.4. Robustesse La méthode analytique proposée a été évaluée pour la robustesse suivant les lignes directrices de l'ICH et les pharmaciens néerlandais 33. Robustesse est définie comme la mesure de la capacité d'une méthode analytique pour rester non affecté par les petites et délibérées des variations de paramètres de la méthode (par exemple, le pH, la composition de phase mobile, la température et les paramètres de l'appareil) et fournit une indication de sa fiabilité lors de l'utilisation normale 31 . Robustesse est habituellement effectuée en apportant des modifications mineures du pH et de la concentration du tampon 34. 35, le pourcentage de la phase organique, le débit, le volume d'injection, la longueur d'onde, et d'une colonne analytique de la même marque de flux. Par conséquent, dans cette étude, les solutions classiques de principes actifs pharmaceutiques ont été injectés en double exemplaire, sous de faibles variations de chaque paramètre. Les impacts des modifications sur la pertinence du système sont mentionnés dans le tableau 3. Le décalage dans le temps de rétention en raison de délibérer de petits changements a été évaluée comme inconséquent. La méthode a prouvé être tout à fait stable. Tableau 3: Incidence des variations délibérées sur la pertinence du système de la méthode analytique développé pour déterminer la robustesse de la méthode analytique développée. Tableau 4: programmation de gradient de phase mobile HPLC exécution à l'aide de logiciels. 3.2.5. Spécificité Les résultats des tests et le suivi des solutions standard en présence d'impuretés et produits de dégradation du stress ont révélé un degré élevé de spécificité de la méthode proposée pour PYR, ETH et MOX. Il a également constaté aucune interférence de phase mobile (A) utilisé comme solvant de dilution pour la préparation des dilutions finales de la norme et des échantillons. 3.2.6. Les études de stabilité selon les directives ICH, les échantillons de stress de l'ETH, PYR et MOX ont été étudiés à l'état solide, tandis que leurs solutions ont été observées pour les changements de couleur. La couleur des solutions de test est restée inchangée tout au long et les effets des facteurs de stress ont été étudiés sur la stabilité des composés d'essai. PYR et MOX se sont révélés après une exposition relativement stable à la chaleur sèche, par oxydation, et des conditions d'hydrolyse acide / alcalin. Pyridoxine, d'autre part, dégradée sous la lumière UV, mais le produit de dégradation n'a montré aucune interférence avec la série d'analyses. La dégradation par oxydation sous l'effet de NaOH 30N pour la même période de temps. L'agent de dégradation résultant n'a pas affecté l'élution du reste des composants (figure 3). La stabilité des solutions mères a été déterminée par dosage de chaque médicament en solution par rapport à la réponse obtenue pour des solutions étalons fraîchement préparées. (Aucun changement important) n'a été observée pour les réponses chromatographiques pour les solutions mères analysées, par rapport aux normes fraîchement préparées. Les tests de stabilité a également été menée pour étudier l'impact de l'échantillonneur automatique sur 24h séjour de solutions standard à la température ambiante. Les résultats ont été jugés satisfaisants et des solutions standards ont été trouvés stables. 3.3. Doser La méthode validée a été appliquée pour déterminer le dosage du contenu de l'ETH, PYR et MOX à dose fixe comprimés de combinaison formulés. Le dosage de contenu a été trouvé dans la gamme de 98 (MOX). Les résultats d'analyse ont révélé que la méthode est sélective pour l'analyse de l'ETH, PYR et MOX sans interférence de l'un des excipients ajoutés dans la formulation. 4. Conclusions Une stabilité simple, rapide, précise, et précise indiquant la méthode d'analyse HPLC a été développé et validé pour l'analyse de routine de PYR, ETH et MOX dans une formulation de combinaison à dose fixe. Les résultats de stress tests effectués en fonction de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) Directives a révélé que la méthode est sélective et la stabilité et d'affichage a la capacité de séparer ces médicaments de leurs produits de dégradation et des excipients choisis pour la formulation de formes posologiques de comprimés. Le procédé peut être appliqué à l'analyse d'échantillons de stabilité accélérée de ces médicaments. Conflits d'intérêts Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflit d'intérêts en ce qui concerne la publication du présent document. Références L. Fattorini, D. Tan, E. Iona et al. 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